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          2020年06月30日
           
          重症医学专家谈新冠①|林洪远:生化药品乌司他丁、胸腺肽α1是很好的选择!
          重症医学专家谈新冠①|林洪远:生化药品乌司他丁、胸腺肽α1是很好的选择!
          作者:中生药协 日期:2020-03-31

          新型冠状病毒性肺炎(新冠肺炎)爆发后,用药治疗方案成为关注焦点之一。资料显示,大多数新冠肺炎死亡病例中曾出现“炎症风暴”类似反应,并引发多器官功能衰竭,最终危及患者生命。我国多名专家呼吁,抗击疫情,要重视“炎症风暴”日,解放军总医院第四医学中心重症医学科专家顾问,林洪远教授做客“新冠肺炎 肽在行动--多肽药物在新冠肺炎防治中的应用与前景展望研讨会。值此疫情特殊时期,林教授从临床医生角度详谈了对新冠肺炎机制及治疗的认识发表宝贵意见。本专题汇总整理林教授疫情期间专访内容(资料由林教授提供),以飨读者。本期为2月25日发表的林教授采访内容,聚焦“炎症风暴”在导致新冠肺炎机制中的地位、免疫治疗的重要性免疫治疗用药选择、新冠肺炎新的问题和挑战等问题。

          1、新冠肺炎病死率远低于非典

          新冠肺炎自2019年12月爆发以后,目前已出现许多积极的变化。针对接下来一段时间内新冠肺炎的走势,林洪远教授指出,从流调学资料看,全国新发病例数在近期已逐日下降,并连续数日降至3位数。今后新增病例数虽仍会继续增加,但已失去了早前凶猛的势头,说明新冠病毒肺炎已在控制中。至于拐点是否到来,还要看是否能经受复工潮和社会活动逐渐恢复的考验。

          谈及公众最为关心的话题:新冠肺炎有多严重?病死率如何?林洪远教授说,新冠肺炎主要威胁是传播速度快、范围广,患病人数和波及范围是近几十年来罕见的,但疾病的严重度目前看来不是很高。从最新的流调学报告数据看(截至02.24,15:00)全国总病死率为3.36%(2595/77262),全湖北为3.88%(2495/64287),武汉为4.3%(1987/46607)。除去全湖北,全国其它地区仅0.77%(100/12975)。如果挑出广东、浙江、江苏等发达城市看,病死率就更低了。当然,以上病死率还不是最终数据,即使患者总量不再增加,存量患者中仍会继续有新增死亡病例出现而拉高病死率,但估计仍远低于当年非典10%的水平

           

          “以上湖北和武汉较高的病死率应被认为是受到医疗资源和救治能力限制的影响,而非新冠病毒肺炎严重度的真实反映。”林洪远教授强调。相对于武汉和湖北,其它地方的医疗资源要充裕得多、救治更及时有效,这些地区的病死率应更能真实反映新冠病毒肺炎的严重度。他认为,我们有理由相信,随着武汉和湖北医疗资源持续改善,新冠病毒肺炎的病死率也将大幅度降低。林洪远教授特意阐明此问题是为了在强调防控新冠病毒传播重要性的同时,也缓解部分人对新冠病毒肺炎的过度恐惧。

          2、新冠病毒致病严重度的决定因素
          “决定新冠病毒致病严重度的因素是病毒抗原的强度和机体的习服性。”据林洪远教授介绍,百余年前就有专家指出,疾病是机体对病损打击产生的不良反应,所以病毒的抗原强度与其致病力和严重度呈正相关。人类在漫长的进化过程中,曾与数不清的微生物进行过博弈,并有数不清的微生物已经与人类共生,如肠道、呼吸道、泌尿生殖道等与外界相通的器官都定植有大量细菌和病毒,甚至人类基因中还有一些是来自祖先的病毒编码,这种状态有致病风险但不一定会致病。目前已经出现无症状带毒者,最终是否会与人类长期共生或成为未来流感季的新成员可以拭目。

           

          3、重视“炎症风暴”在导致新冠病毒肺炎机制中的地位
          “炎症风暴”一语在不少专家的论述中频繁出现,它对于重症医学的医生并不陌生,并被认为是导致脓毒症和多器官衰竭的重要病理学机制之一。林洪远教授指出,当机体接触到病原菌的陌生抗原时免疫细胞就会通过识别受体作出迅速反应,继而释放多种和大量的促炎物质,包括促炎细胞素、毒性蛋白酶、氧自由基等,这些物质直接或间接协助杀灭和清除病原菌,这就是“炎症风暴”的由来。但炎症物质的大量释放也带来自身损伤的风险,脓毒症的许多病理学变化都是被这种剧烈的炎症反应推动的,如内皮细胞损害、血管通透性增加、免疫抑制或麻痹、凝血激活和DIC形成、高代谢等,并成为器官衰竭,如肺水肿和ARDS形成的基础。虽然新冠病毒与细菌是不同的病原体,但在引发机体反应上与脓毒症并无本质的不同,遵循着同样的规律。

          4、免疫治疗重要性不亚于病因和支持治疗

          数版新冠病毒肺炎治疗指南已发表,据悉还有不同地方版本的治疗指南。概括起来主要包括:

          (1)病因治疗,即抗病毒或加用抗合并细菌感染的抗生素治疗;

          (2)支持治疗,即根据各器官受损情况和程度给予相应的功能支持或替代治疗;

          (3)免疫调理治疗,即针对免疫炎症反应紊乱进行调理。

           

          在林洪远教授看来,上述治疗中,病因治疗无疑是最重要的,因为病毒和合并其它感染的细菌是疾病的始作俑者;支持治疗是协助患者渡过危险期,为病因治疗赢得时间和机会;免疫调理治疗在一些地方被称作“辅助治疗”,但这是不对的。如前所述,肺脏等器官衰竭是被炎症风暴和免疫紊乱推动的,在病毒和其它微生物不能被及时和有效清除的情况下,仅靠器官支持往往事倍功半,甚至失败。而有效的免疫调理不但能够阻断炎症对器官的持续损害,还有助于对病毒和其它病原菌的清除,因此可被视为“亚病因治疗”,重要性不输于病因治疗和支持治疗。

          5、如何进行免疫调理治疗

          为拮抗炎症反应,长期来已习惯于使用激素。“激素确实具有可靠的抗炎作用,但同时也带来许多不利影响,其中最严重的是对免疫功能有强大抑制作用。”林洪远教授说,如果对新冠病毒缺乏确切有效的抗病毒药物,则杀灭和清除病毒还是要靠自身免疫力,在这种情况下使用激素的风险不言而喻。相比之下,乌司他丁应该是更好的选择,该药是广谱抗炎药物和机体天然的抗炎屏障,对多种毒性蛋白酶有直接抑制作用,还能够抑制促炎细胞素转录、释放和清除氧自由基。

           

          国内专家对乌司他丁治疗脓毒症已经积累了一定经验,迄今尚未发现乌司他丁会对免疫功能造成任何损害。在2003年抗非典期间,钟南山院士曾向国家药监局提出过使用乌司他丁的研究申请并获批准,但由于疫情不久后结束,该研究未能实施。尽管如此,在过去十余年中,乌司他丁在许多不同的炎性疾病被广泛使用,并被国内10个不同学科的学术组织纳入治疗指南或专家共识中,反映了业界对其的信赖。

           

          全身炎症反应可以诱导免疫抑制,目的是控制过度的炎症反应和增加机体对荷菌的耐受性,故与炎症反应一样,本质上也是机体的保护性的代偿反应。但过度的免疫抑制同样不可取,必然损害杀灭和清除病原的能力,因此保护免疫功能一定是不可缺少的治疗环节林洪远教授说,虽然临床有多种免疫增强剂供选择,如CSF、γ-干扰素等,但它们本身就是促炎物质,用促炎药物治疗因过度炎症反应诱导的免疫抑制是否安全和明智不能不审慎。相比之下,胸腺肽a1应该是更好的选择。胸腺肽a1既能通过激活树突状细胞MyD88途径发挥正性免疫调节作用也能通过激活树突状细胞IDO(吲哚胺-2-3双加氧酶)途径,发挥负性免疫调节作用(因此,该药也被用于若干自身免疫性疾病),取决于机体所处状态。胸腺肽a1这种双相免疫调节能力使其被国外一些学者誉为“最安全的免疫调节剂”,迄今也未见有使用胸腺肽a1导致炎症损害加重的报告。

           

          基于对感染所激发的正常的保护性代偿反应的理解,免疫调节治疗所要达至的最适目标应该是:

          (1)控制过度但维持适度的炎症反应;

          (2)纠正过度但维持适度的免疫抑制(即增加对病原菌的耐受性)。

          一旦病原菌被完全清除,炎症反应即可消退,而免疫功能也会随之自动或容易被修复。上述目标使得免疫调理治疗的干预时机、用药剂量和疗程变得复杂,由于患者个体差异很难就此制订出一致的推荐意见。相比之下,患者免疫炎症反应指标和病情的动态走势,以及患者对治疗的反应更具指导性。

           

          着眼于增强免疫力,肿瘤治疗有一种被称作“CAR-T”的方法(嵌合抗原受体的T细胞免疫治疗)。即先将肿瘤特异性抗原嵌入少量T细胞使其致敏,然后在体外大量扩增,再将这种T细胞回输到患者体内。“目前除肿瘤外,CAR-T已在HIV治疗中被尝试并获积极结果,不知CAR-T是否也适用于新冠肺炎的治疗,提出此问题仅为‘抛砖引玉’。”林教授说。

          6、新冠肺炎新的问题和挑战

          疫情发展至今,我们对其的了解日益加深,在可预见的未来,疫情将给我们带来的新的问题和挑战有哪些?对此,林洪远教授表示主要有以下两个方面:其一,无症状带菌者已经出现。从好的方面看,新冠病毒的致病性可能经反复迭代后下降;从坏的方面看,这是一群隐形和流动的病毒传播者,而且不知道这个人群数究竟有多大,令人防不胜防,无疑极大地增加了控制感染播散的难度。我们的愿望当然是病原菌被彻底根除,但也应该明白,这个星球的真正统治者并非是人类,而是无处不在各种微生物(也包括病毒),它们是赶不净杀不绝的,只要不再构成大的威胁,人类作出些妥协也是无奈和聪明之举。防控疫情须在成本与收益间进行权衡,目前虽然疫情尚未被完全控制,但已经朝好的方向转变。在这种情况下,开始有序复工和恢复有限的社会活动应是慎重权衡后的选择。

           

           其二,不久前决定,将“临床诊断病例”合并入“确诊病例”,而核酸检测因被指敏感性低而不再作为确诊依据。“此举无疑有助于避免漏诊和贻误治疗,但也可能带来新的风险。”林洪远教授说,当下正值流感季节,普通流感很流行,甲流、禽流感等也均可以出现。这些感染与新冠肺炎的许多临床表现是重叠的,即使影像学也难以准确鉴别。如果将所有“确诊病例”混在一起治疗,就有交叉感染风险。钟南山院士已经指出“杜绝人传人需要将普通流感与新冠病毒肺炎区分开;要相信核酸检测,并通过使用正确的留取标本方法提高核酸检测的敏感性”似乎也表达了同样的担忧。但如果继续维持现诊断方法,则应将核酸检测阴性与阳性患者分开,而这并不会影响到他们各自所需要的治疗。

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